בעקבות מלחמת יום הכיפורים (1973) החליטה אוניברסיטת תל אביב להקים מרכז למחקרי ביטחון. לא מעט אנשים מקרב הקהילה האוניברסיטאית וגם מחוצה לה סברו כי אחת הסיבות לכך שישראל הופתעה ב-6 באוקטובר 1973 היא שלא היה אף מכון מחוץ לממסד הישראלי שיכול היה לקבל על עצמו את האחריות להעריך את ההנחות שעליהן התבססה מדיניות הממשלה, ואשר עליהן הושתתו התכנון וההתנהלות של מערכת הביטחון הישראלית. אילו היה אז מכון מחקר כזה, ייתכן שהיה מטיל ספק בהנחות שהובילו להערכת המודיעין שלפיה לא הייתה סבירות למלחמה.
האלוף (מיל') אהרון (אהרל'ה) יריב, שכיהן כראש אמ"ן ותקופה קצרה גם כחבר כנסת, הופקד על המשימה. יריב עמד על כך שהמכון החדש יהיה עצמאי לחלוטין, ועל בסיס זה נחנך בתחילת 1978 'המרכז למחקרים אסטרטגיים'. בשנת 1983 שונה שמו של המרכז ל'מרכז יפה ללימודים אסטרטגיים', כהוקרה על התרומה הכספית הגדולה של מר מלווין (מל) יפה (Melvin Jaffee) ממחוז אורנג' בקליפורניה.
הדרך להשגת הכרה רצינית במרכז יפה מצד הזירה הצבאית והאקדמית בישראל התגלתה כמסע מפרך, אולם בתוך שנים ספורות החל המכון לרכוש מוניטין בזכות מחקרים פורצי דרך ושוברי טאבו על היבטים מרכזיים בביטחון הלאומי של ישראל. המחקרים התמקדו בסכסוך הערבי-ישראלי; בסוגיה הפלסטינית; ביחסי ארצות הברית וישראל; בבקרת נשק וביטחון אזורי; בטרור ובעימותים בעצימות נמוכה; ביחסי צבא וחברה; במאזן הכוחות הצבאי באזור ועוד. בהדרגה פחתה ההתנגדות הממשלתית למעורבות המרכז בדיונים הקשורים לביטחון, וגם בעיני הזרועות השונות של מערכת הביטחון הישראלית הוא נתפס יותר ויותר כ"זירה ניטרלית". צוות המרכז עסק בפעולות נוספות כגון שיחות בערוצים בלתי רשמיים ודיאלוגים אסטרטגיים עם מוסדות עמיתים במדינות מרכזיות. בסוף שנות ה-90 הציג המרכז ספרים שנכתבו במסגרתו, מונוגרפיות, כנסים ומפגשי סיעור מוחות עם פורומים נוספים לצורך ביצוע ניתוחים והערכות. ב-1998 הושק כתב העת הרבעוני של המכון "עדכן אסטרטגי", ומאז הצטרפו לרשימה פרסומים ופעילויות נוספות.
בשנת 2006 הפך המרכז למכון חיצוני של אוניברסיטת תל אביב בשם 'המכון למחקרי ביטחון לאומי' (INSS). לצד עצמאות פיננסית ומנהלית רחבה יותר, עבר המכון למשכנו החדש והחל לצבור במהירות מוניטין מקצועי משלו. תוכניות מחקר קיימות הורחבו ותוכניות חדשות הושקו, בין השאר על סין, רוסיה, מדינות המפרץ ועוד. נוסף על כך הרחיב המכון את תפיסת המושג "ביטחון לאומי" כך שיקיף גם את ההיבטים הרכים יותר של התחום כמו חוסן חברתי, לוחמה משפטית, סייבר, אנרגיה ועוד. המכון החל לגלות מעורבות רבה ברשתות החברתיות והגיע לקהלים חדשים דרך מגוון ערוצים, פלטפורמות ופורומים.
במקביל הגיע המוניטין של המכון למחקרי ביטחון לאומי לשיאים חדשים. בהובלתו של האלוף (מיל') עמוס ידלין נכנס המכון לדוח העולמי לדירוג מכוני החשיבה שמתפרסם מדי שנה על ידי אוניברסיטת פנסילבניה. הוא צוין כמכון החשיבה המוביל בישראל ובמזרח התיכון ודורג במקום ה-12 בעולם בתחומי ההגנה והביטחון הלאומי. המכון פיתח שיתופי פעולה חדשים עם מכונים מובילים בחו"ל והפך ליעד קבוע לביקורי אישים בכירים ומשלחות מחו"ל. התובנות של המכון למחקרי ביטחון לאומי לאירועים מתפתחים ולהתפתחויות האזוריות הפכו לדרישה סטנדרטית כמעט בתקשורת המקומית והבינלאומית, וכן בקרב הוגי אסטרטגיה וקובעי מדיניות ישראלים ובינלאומיים. קולו של המכון נעשה מרכיב חיוני בפורומים סגורים בקרב קובעי מדיניות מובילים ובדיון הציבורי.
במאי 2021 מונה פרופ' מנואל טרכטנברג לעמוד בראש המכון למחקרי ביטחון לאומי. מינוי זה סימן כי המכון החליט להפנות תשומת לב רבה יותר לנושאים חברתיים-כלכליים כרובד מרכזי בביטחון הלאומי של ישראל, לצד עבודת המכון בתחומים המסורתיים של מחקרי ליבה. כעבור שלוש שנים, במאי 2024, החליף אלוף (מיל') תמיר הימן את פרופ' טרכטנברג בתפקידו. אלוף הימן שירת בצה"ל 34 שנים, ובתפקידו האחרון כאלוף כיהן כראש אגף המודיעין של צה"ל ולפני כן כמפקד המכללות וכמפקד הגיס הצפוני. עם כניסתו לתפקיד אמר הימן: "אירועי ה-7.10 הגדירו מחדש את הצורך בשינוי סדרי העדיפויות בכל תחום והבהירו יותר מכל כי הביטחון הלאומי, הביטחון האישי, החוסן והלכידות החברתית יהיו מרכיב מכריע בעמידה מול אתגרי הביטחון המתעצמים העומדים לפנינו, והם יהיו בליבת תחומי המחקר במכון בשנים הקרובות".